Es ist nicht hundertprozentig gesichert, wann er sein erstes offizielles Match bestritt. Einige Quellen gehen von einem Auftritt in der Arena Peralvillo von Cozúmel am 28. Juni 1934 aus, andere besagen, sein erstes Match hätte 1935 im Deportivo Islas der mexikanischen Hauptstadt stattgefunden. So oder so schaffte er es bereits in der zweiten Hälfte der dreißiger Jahre, Bekanntheit zu erlangen. In dieser Phase trat er ohne Maske unter seinem richtigen Namen und als "El Hombre Rojo" an.
Sein erster Versuch, als maskierter Luchador in den Ring zu steigen, fand unter dem Namen "El Murciélago Enmascarado #2" statt. Der originale Murciélago Velázquez untersagte ihm jedoch, den Namen zu nutzen, weswegen sich Guzmán kurzerhand das Gimmick des "El Santo" ausdachte, wenngleich das Gimmick ("der Heilige") eigentlich nicht zu einem Wrestler passte, der zu dieser Zeit als Bösewicht unterwegs war.
Mit seinem neuen Gimmick schaffte Guzmán schnell seinen endgültigen Durchbruch und seinen rasanten Aufstieg zu schier unfassbaren Ruhm. El Santo gewann Unmengen von Masken und Titeln und zog Zuschauermassen in die Arenen, wie man sie in Mexiko nie zuvor erlebt hatte. Zudem wurde Merchandise in Massen verkauft, etwas, das es bis dahin in dieser Form auch nicht in Mexiko gegeben hatte.
Ohne jemals die Santo-Maske verloren zu haben, beendete El Santo erst im Jahre 1982 seine Wrestlingkarriere. Hinter ihm lagen fünfzig Jahre, in denen er im Ring gestanden hatte, und nebenher hatte er in etwa ebensoviele Filme gedreht. Im Januar 1984 lüftete er seine Maske kurz bei einem Auftritt in einer Fernsehsendung, um sich von seinen Fans zu verabschieden, und nur eine Woche später verstarb er an einem Herzinfarkt. Er wurde maskiert beigesetzt. Da eine fünfstellige Zahl von Personen zugegen war, dauert es mehrere Stunden, ehe sein Sarg das Mausoleum erreichte.